[摘要]肺动脉高压（Pulmonaryarteryhypertension,PAH）是一种以肺血管重构为特征，以肺血管阻力病理性增高为主的临床综合征。肺动脉高压患者病情呈进行性发展，最终导致右心衰竭和死亡。肺动脉高压现有的治疗在一定程度上改善了病人的症状和肺血流动力学，提高了生存率，但不能阻止病情的恶化，肺动脉高压患者的长期预后仍不尽人意。近年来，基于肺动脉高压病理生理机制的不断发展，肺动脉高压的靶向治疗药物也不断涌现，为肺动脉高压的治疗带来了新的希望。现将近年来肺动脉高压靶向治疗药物的研究进展进行综述。
[关键词]肺动脉高压；血管重构；内皮功能紊乱；靶向治疗
肺动脉高压是一种以肺血管重构为特点的致死性疾病。传统的PAH治疗药物有利尿剂、抗凝药物、钙拮抗剂等。近20年来，随着对PAH病理生理机制认识的不断深入，出现了靶向治疗PAH的药物，包括前列环素及其类似物，5型磷酸二酯酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂。目前这些治疗能改善患者的症状，延长患者的生存时间，但不能阻止或逆转PAH的疾病进程。近年来，由于对PAH病理生理过程的认识逐渐加强，大量新型的靶向治疗药物正在不断的研发出来，为未来PAH的治疗提供新的治疗武器。现就PAH靶向治疗药物的进展综述如下。
1PAH的传统治疗靶点及药物
1.1前列环素、前列环素类似物以及前列环素受体激动剂
前列环素刺激血管内皮细胞产生cAMP从而扩张血管，还能够抑制肺动脉平滑肌细胞增殖及血小板的聚集。在PAH患者中，前列环素水平及功能均异常降低。依前列醇是第一个静脉制剂，能够显著改善特发性肺动脉高压（IPAH）患者的症状，提高生存率。然而，依前列醇半衰期短（3-6分钟），需要持续静脉泵入以维持治疗效果，不良反应常见。另外，依前列醇属热不稳定药物，需要使用冰袋进行保存，使用不方便。目前其他前列环素类似物，如静脉注射的曲前列环素，吸入的伊洛前列醇热稳定性好，方便使用，在临床上已广泛应用。但是口服的前列环素类似物制剂，如贝前列素，与目前的吸入或静脉制剂相比临床效应不佳。所有的前列环素类似物都有相似的副作用，包括头痛、恶心、腹泻、皮疹等。
Selexipag是一种前列环素受体激动剂，其活性代谢产物对人体前列环素受体具有高度选择性，故不良反应较前列环素类似物大大减少，另外它的半衰期长达7.9小时，每天仅口服两次即可。最近，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究显示，selexipag能降低肺血管阻力，显著提高心脏指数[1]。
1.25型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂和可溶性鸟甘酸环化酶激活剂
正常情况下，NO与可溶性的鸟甘酸环化酶（sGC）结合，介导cGMP的合成，激活cGMP依赖性蛋白激酶，导致钾离子通道开放，细胞内钙离子浓度降低，从而扩张血管，减少平滑肌细胞的增殖。由于PDE-5可特异性分解cGMP，因此PDE-5抑制剂可抑制cGMP分解，从而导致cGMP升高。目前已经在国内上市用于治疗PAH的PDE-5抑制剂有西地那非（sildenafil）、伐地拉非(vardelafil)和他达拉非（tadalafil）。西地那非和他达那非均可改善肺动脉血流动力学参数、提高运动耐量和生活质量。新型PDE-5抑制剂伐地那非在国内的临床试验中表现出较好疗效。伐地那非抑制PDE-5的作用是西地那非的20倍，而且价格较西地那非更为低廉，尤其适合发展中国家的国情,因此临床应用前景十分乐观。但目前无三种PDE-5抑制剂相比较的多中心、大样本和长期研究证据。
Riociguat是一种不依赖于NO，直接刺激sGC活化的药物。它能够增加sCG对内源性NO的敏感性，在缺乏NO或是NO产生不足的情况下还能发挥类似NO的作用。一项多中心、非随机对照的开放性II临床试验对口服了Riociguat的PAH患者进行了研究，结果显示Riociguat治疗12周以后，显著改善了肺血流动力学，提高了运动耐量[2]。
1.3内皮素受体拮抗剂
内皮素-1（Endothelin-1,ET-1）是一种强有力的血管收缩剂，能够促进肺动脉血管平滑肌细胞的增殖，在PAH的病理生理机制中有着举足轻重的地位。PAH患者血浆中ET-1的水平以及肺组织中ET-1的表达均明显增加。目前口服的内皮素受体拮抗剂（ERAs）有波生坦（bosentan）和安立生坦（ambrisentan）。这两种ERAs都能够改善肺血流动力学，提高运动耐量，延缓病情恶化。ERAs最为常见的副作用有可逆性的肝转氨基酶升高、鼻咽炎及体液潴留。
马西替坦（macitentan）是最近开发的一种新型ERAs，其通过增加分子的非电离态比例，比以前的ERAs更易通过双层磷脂膜，组织渗透性更高。而且，它与其他药物的相互作用较少，主要是通过尿液及粪便排出体外。最近，一项入组了名患者的大型随机对照、多中心、双盲III期临床试验（SERAPHIN）结果显示3mg以及10mg剂量的马西替坦均能显著降低患者的死亡率[3]。
1.4联合治疗
如果单一药物治疗的临床效果不佳，联合应用针对内皮素、前列环素、NO途径的药物，将成为肺动脉高压更为有效的治疗选择。有研究报道与单一治疗相比，联合治疗更明显的提高了运动耐量，降低了临床恶化的风险[4]。但药物联合治疗的有效性及安全性仍需大规模临床试验研究证实。
2新型PAH治疗靶点及药物
PAH的主要特征是内皮功能紊乱，越来越多的证据表明PAH的发病机理与炎症及促增殖、抗凋亡的肺动脉平滑肌细胞表型相关。有趣的是，在PAH中还发现了一些肿瘤标志物，因此新型药物治疗靶点可能存在于促增殖、抗凋亡、炎症及肿瘤发生发展的信号通路中。
2.1血管活性肠肽（Vasoactiveintestinalpeptide，VIP）
与正常人相比，PAH病人血浆中VIP浓度降低，肺动脉平滑肌细胞中的VIP受体表达增加。在一项入组了8例病人的研究显示，吸入ugVIP能显著降低平均肺动脉压及6分钟步行试验的距离[5]。一项开放式研究表明吸入ug的VIP在短时间内即可显著扩张肺血管，提高心脏每博输出量及血氧饱和度[6]。然而，由于样本量过小、开放式研究产生偏倚的限制，上述研究不能完全反映VIP对PAH治疗的实际情况。而且，VIP治疗PAH没有剂量-疗效相关性，因此不能很好解释该药的血流动力学效应及安全性。
2.2他汀类药物
最近一些研究发现，他汀类药物可以逆转
PH，促进NO合成，在野百合碱(MCT)诱导的PH动物模型中发挥抗增殖的作用。一项入组了42名PAH患者的随机对照临床试验结果显示，在传统治疗基础上加用辛伐他汀能够轻度降低右心室质量及NT-proBNP水平[7]。他汀类药物价格相对低廉，临床应用广泛，无明显不良反应，故其在PAH患者的治疗中可能会有较好的应用前景，但目前还缺乏大型临床试验结果支持。
2.3酪氨酸激酶拮抗剂
酪氨酸激酶通过促发酪氨酸残基磷酸化能够活化或抑制大量细胞的功能。生长因子，包括bFGF、PDGF和EGF，均通过跨膜的酪氨酸激酶受体活化主要的信号转导通路。血小板趋化生长因子（PDGF）在内皮细胞和血管平滑肌细胞中均有表达。它通过活化两种PDGF受体（PDGFR-α和PDGFR-β）发挥促进细胞增殖、迁移、存活及分化的作用。有研究认为PDGFR参与了肺动脉重构的发生发展，是PAH病理机制中非常重要的一部分[8]。通过酪氨酸激酶途径抑制PDGFR信号通路能够抑制细胞异常增殖及迁移。
甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate）是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病和胃肠道间质肿瘤。一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验评价了伊马替尼治疗有严重血流动力学障碍的PAH患者的有效性及耐受性，结果显示伊马替尼能提高PAH患者的运动耐量及WHO等级[9]。
索拉菲尼（sorafenib）是一种多激酶抑制剂，靶向调节内皮细胞的Raf-1和VEGFR、PDGFR，目前主要用于治疗晚期肾细胞癌和肝细胞癌。一项长达16周的开放性Ib研究表明运动耐量很差的PAH病人使用索拉菲尼明显改善了6分钟步行实验距离[10]。
但并不是所有的酪氨酸激酶抑制剂都表现出对PAH的治疗有积极的效应。达沙替尼（disatinib）也是PDGFR抑制剂，但它具有广谱的激酶抑制作用，还能够抑制Src激酶家族。有报道指出有些新发的严重的PAH与使用达沙替尼有关。Src家族是已活化的PDGFR降解所必须的。因此，达沙替尼抑制Src将导致PDGFR表达增加，从而促使PAH发生。
2.4RhoA/Rho激酶抑制剂
Rho激酶（ROCK）是G-蛋白RhoA的效应器，参与调节细胞分化、增殖、凋亡及迁移的信号通路。RhoA/ROCK信号通路能被5羟色胺活化，从而抑制肌球蛋白轻链的磷酸化，增强ET-1介导的肺动脉平滑肌细胞的收缩，导致血管异常收缩和重构。IPAH患者的肺动脉平滑肌细胞中RhoA/ROCK的活化增加。
法舒地尔（fasudil）是一种选择性的RhoA/ROCK抑制剂，是一种新型、高效的血管扩张药，可以有效缓解脑血管痉挛。除了血管扩张效应，它还能抑制MCT-诱导PH的小鼠肺血管细胞的增殖，促进细胞凋亡。一个最新的研究显示肺动脉高压病人吸入法舒地尔或NO均能降低肺血管阻力比率[11]。然而，全身应用法舒地尔会发生非特异性的血管扩张效应。故目前还需要大型的临床试验评价法舒地尔治疗PAH的安全性和有效性
2.5去氢表雄酮
去氢表雄酮（DHEA）是类固醇激素合成过程中的中间产物，临床用于抑制P13K/Akt和转录因子STAT3通路。P13K/Akt通路使糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）磷酸化失活。GSK-3β能促进凋亡并抑制活化T细胞核因子（NFAT）转录因子的活化。STAT3依赖Src通路活化NFAT。最终，这些通路均靶向NFAT基因，调节许多促增殖、抗凋亡的基因的表达，例如Bcl2和生存素蛋白。
DHEA通过抑制Src、STAT3通路，减少PIM-1/NFAT/生存素轴的表达，促进Bcl2表达，从而抑制肺动脉平滑肌细胞增殖，促进其凋亡。另外，DHEA还能抑制RhoA/ROCK信号通路。一项研究评价了mgDHEA治疗慢阻肺导致PH患者的效应，与安慰剂相比，能显著改善运动耐量，肺血流动力学[12]。
2.6抗炎治疗
有报道指出肺动脉高压患者或者动物的肺血管被树突状细胞、T、B淋巴细胞等炎症细胞及大量的IL-1、IL-6和TNF-α等炎症因子浸润，提示炎症参与了PAH病理生理过程。另外有研究显示与系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病相关的PAH能够从环磷酰胺联合糖皮质激素的免疫抑制治疗中获益。最近，Price等使用地塞米松治疗MCT-诱导的PAH小鼠，能够降低IL-6的表达，减少IL-6相关性炎症细胞的浸润，抑制肺动脉平滑肌细胞增殖，改善了PAH小鼠的血流动力学参数，提高了生存率[13]。然而，目前缺乏安慰剂对照的临床试验评估免疫抑制治疗PAH的效应和安全性。
2.7miRNA
miRNA是一类非编码RNA片段（长度为17-23个核苷酸），可调控其它基因的表达。有文献报道miRNA与人类PAH的发生相关[14]。在人体中共检测到了种不同类型的miRNA，有7种在PAH的肺动脉平滑肌细胞中异常表达。其中，只有miR-的表达是下调的。细胞质内参与Src活化的酪氨酸磷脂酶Shp-2（Srchomology2doraain-containingphosphatase）是miR-的作用靶点之一。miR-与Shp-2mRNA相互作用调节Shp-2的表达从而调节Src。在PAH中，STAT3下调miR-，使Shp-2过度表达，从而使Src活化增强。STAT3还能调节miR-17/19簇的表达，缺氧刺激则能增加miR-34a和miR-的表达。以上关于miRNA与PAH之间关系的研究进展高度提示了miRNA将有可能成为治疗PAH新型药物。有研究通过在MCT诱导的PAH动物气管内补充miR-类似物，逆转了右室肥厚及肺动脉重构[14]，进一步证实了miRNA治疗PAH的可行性。
3展望
目前已进入了PAH靶向治疗的时代，在未来的5年内，内皮素受体拮抗剂、前列环素类药物、NO途径的药物联合治疗极有可能成为大多数PAH患者的标准治疗方案。马西替坦、热稳定的依前列醇、口服的前列环素及可溶性鸟苷酸的直接激动剂等给药更方便、不良反应更轻微的药物也将会应用于临床。另外，一些针对PAH新型治疗靶点的药物，如酪氨酸激酶抑制剂、RhoA/Rho激酶抑制剂、去氢表雄酮、miRNA等将会给治疗PAH提供更多、更好的选择。相信在不久的将来，随着靶向药物的不断研发，PAH能够成为一种可控甚至可治愈的疾病。
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李江赞赏
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