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指南速读原发性骨髓纤维化的诊断与治疗

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HAOYISHENG导语

发性骨髓纤维化（PMF）患者面临一系列的问题，如脾脏肿大、生活质量低，生存期短等。PMF的治疗策略制定主要是根据患者是否存在前述临床问题，结合患者IPSS预后分组和生活质量负荷评估MPN10给予积极处理。对PMF贫血有效的药物有雄激素、免疫调节剂等，但如何治疗PMF贫血效果最佳，目前循证医学上的证据不足。本文将通过一个临床病例为大家展示伴重度贫血的PMF的诊疗过程。

原发性骨髓纤维化

原发性骨髓纤维化（PMF）是一种原因不明的克隆性造血干细胞异常所致的慢性骨髓增生性疾病。临床特征性表现是脾脏明显增大(多数为巨脾)和各器官的髓外造血；本文将通过《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南(年版)》详细了解原发性骨髓纤维化的诊断，并重点介绍伴有贫血症PMF的治疗。

PMF诊断程序

（一）病史采集

必须仔细询问患者年龄、有无血栓栓塞病史、有无心血管高危因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭)，有无疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒和骨痛，以及活动力、注意力、此前1年内体重下降情况，有无不能解释的发热或重度盗汗及持续时间，有无血制品输注史和家族有无类似疾病的患者等。采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表对患者进行症状负荷评估。

（二）实验室检查

以下实验室检查应作为疑诊PMF患者必检项目：

①外周血细胞计数；

②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；

③骨髓活检活组织切片病理细胞学分析；

④染色体核型分析

⑥血清红细胞生成素（EPO）水平、血清铁等生化检查；

⑦肝脏、脾脏超声或CT检查，推荐MRI检测测定患者脾脏容积；

⑧有可能接受造血干细胞移植（HSCT）的患者进行HLA配型。

（三）骨髓活检活组织切片病理细胞学分析

PMF的诊断有赖于骨髓活检，为了保证准确病理分析，活检组织长度应至少1.5cm，采用石蜡包埋，切片厚度为3~4μm。骨髓活检活组织切片染色应包括常规HE和(或)Giemsa、网状纤维(嗜银)染色外，尚须进行糖原(PAS)染色、氯乙酸AS-D萘酚酯酶染色(CE)和普鲁士蓝染色(铁染色)等细胞化学染色，以及用CD34和CD61单抗进行免疫组织化学染色。

光镜下分析至少应包括以下内容：

①细胞增生程度：是减低、正常还是活跃，增生程度是否与患者年龄相符（20~30岁：造血组织70%~60%；40~60岁：造血组织50%~40%；70~80岁：造血组织40%~30%；80岁：造血组织20%~10%）；

②粒系细胞：增多、正常还是减低，有无核左移；

③红系细胞：增多、正常还是减低，有无核左移；

④粒/红比值（结合PAS和CE染色）；

⑤巨核细胞：增多还是减低，分布方式（随机分布、疏松成簇分布、密集成簇分布、骨小梁旁异常分布），细胞大小，细胞核的形态（正常/分叶过多/分叶减少/裸核）；

⑥CD34+细胞：比例（0~9%/10%~19%/≥20%），有无成簇（3个细胞）；⑦纤维分级[根据WHO（）标准]：纤维分级、胶原分级和骨硬化级别；⑧有无窦内造血细胞。综合分析以上参数后再作出可能诊断。

（四）骨髓纤维化分级标准：

采用WHO()标准:

（五）诊断标准

采用WHO()诊断标准，包括纤维化前(prefibrotic)/早(early)期PMF(表2)和明显纤维化(overtfibrotic)期PMF(表3)。

表2-纤维化前/早期原发性骨髓纤维化诊断标准

表3-明显纤维化期原发性骨髓纤维化诊断标准

（六）鉴别诊断

导致反应性骨髓纤维化的常见原因有感染、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、毛细胞白血病或其他淋巴系统肿瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、转移性肿瘤及中毒性(慢性)骨髓疾患。

纤维化前/早期PMF应与原发性血小板增多症(ET)进行鉴别，二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理组织学形态分析。真正ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶(鹿角状)，嗜银染色纤维化分级常为MF-0；纤维化前/早期PMF患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为MF-0或MF-1。

有血细胞减少的PMF应与MDS合并骨髓纤维化进行鉴别诊断：近50%的MDS患者骨髓中有轻至中度网状纤维增多(MF-0或MF-1)，其中10%~15%的患者有明显纤维化(MF-2或MF-3)。与PMF不同的是，MDS合并骨髓纤维化常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓常显示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾肿大。

PMF的治疗

由于PMF患者面临一系列临床问题，如血细胞减少、脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血等，现今PMF的治疗策略制定主要是根据患者是否存在前述临床问题，结合患者预后分组给予适当处理。本篇重点介绍伴有贫血症PMF的治疗。

如何治疗贫血

血红蛋白水平低于g/L时应开始贫血治疗。现今已证实，对PMF贫血有效的药物有糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫调节剂，但所有这些药物均有不足之处，目前尚缺乏随机对照临床试验。

EPO治疗PMF的观点尚不统一，有研究者对已发表文献进行Meta分析，结果显示EPO治疗PMF贫血的有效率为30%~40%。EPO主要适用于血清EPOU/L的贫血患者，常用剂量为每周~U。

传统剂量（mg/d）沙利度胺单药治疗有效率较低且不良反应明显，不建议单药治疗。小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松（0.5mg/kg·d）较单用沙利度胺能提高疗效，减少不良反应。在小剂量沙利度胺、泼尼松的基础上再联合达那唑可进一步提高疗效、延长有效期。有2度或以上外周神经病的患者不宜选用沙利度胺。

来那度胺单药治疗MF的Ⅱ期临床试验结果表明，贫血、脾大、血小板减少的有效率分别为22%、33%、50%。来那度胺(PLT×10^9/L的患者起始剂量为5mg/d，PLT≥×10^9/L的患者起始剂量为10mg/d，连续服用21d后停用7d，28d为1个周期）联合泼尼松(30mg/d)的Ⅱ期临床试验结果显示，贫血和脾肿大的有效率分别为30%、42%。

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