编者按
随着临床学科的发展，骨髓增殖性肿瘤（MPN）的相关疾病负担越来越得到临床的重视，现有的治疗药物无法完整地解决疾病问题。而新型药物的出现可以帮助临床达到更好的治疗效果和达到更高的治疗目标。原发性骨髓纤维化（PMF）是一种起源于造血干细胞阶段的克隆性MPN，其特征是外周血涂片可见幼稚粒、红细胞，髓外造血引起的脏器肿大以及骨髓纤维化。《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院协医院肖志坚教授，针对目前PMF总体治疗策略及最新治疗进展进行综述，供广大医学同道学习交流。
造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是迄今唯一有望治愈PMF的方法，但它易出现并发症且有较高的死亡率。常规强度预处理的allo-HSCT患者其1年治疗相关死亡率约30%，总体生存率为50%；减低强度预处理者，5年中位生存率估计为45%，与治疗相关和复发相关死亡率相近。与之相比，最近的一项研究显示，符合移植条件（高危或中危患者，年龄60岁）但未行HSCT的PMF患者，1年和3年生存率分别为71%~95%和55%~77%。因此，对于符合移植条件、但预计中位生存期小于5年的PMF患者，应权衡allo-HSCT相关合并症的风险，其中包括IPSS高危（中位生存期约27个月）或中危-2（中位生存期约48个月）患者、输血依赖（中位生存期约20个月）患者和有不良细胞遗传学异常（中位生存期约40个月）的患者。此外，须考虑患者是否具有其他可导致allo-HSCT失败的不良因素，包括高龄、疾病晚期、红细胞输注负荷、重度脾大、使用非HLA相合的同胞供者或非HLA完全相合的无关供者、造血干细胞移植合并疾病指数（HCT-CI）评分高。如选择allo-HSCT，应当向有丰富移植经验的医生进行咨询。
雄激素和糖皮质激素
雄激素可使1/3～1/2患者的贫血得到改善，糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善。因此，伴贫血和/或血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇，6mg/d或达那唑，mg，口服，q6h或q8h）和糖皮质激素（泼尼松，40mg/d），至少3个月。如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。
促红细胞生成素（EPO）
关于EPO治疗PMF的观点目前尚不统一，有作者对已发表文献进行荟萃分析后得出的结论是，EPO治疗PMF贫血的有效率仅为30%～40%，主要适用于血清EPOU/L、有贫血的PMF患者，常用剂量为（～)U/周。
免疫调节剂
沙利度胺单独用量为（～）mg/d，小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松（0.5mg·kg-1·d-1）较沙利度胺单独治疗能提高疗效，减少不良反应。一项来那度胺单药治疗PMF的II期临床试验结果表明，来那度胺对于贫血、脾大、血小板减少的有效率分别为22%、33%和50%。而关于来那度胺（血小板计数×/L的患者起始剂量为5mg/d，计数≥×/L的患者起始剂量为10mg/d；连续服用21天，停用7天，28天为1周期）联合泼尼松（30mg/d）的II临床试验结果提示，联合治疗对贫血和脾大的有效率分别为30%和42%。
干扰素
Bachleitner-Hofmann等近日完成的一项有关IFN-α治疗PMF的荟萃分析表明，IFN-α对于早期高增殖阶段的PMF患者，可有效降低肿瘤细胞，但对于有严重贫血或全血细胞减少的严重PMF患者，其疗效有限。常用剂量为3.5×U/次，每周3次，疗程至少为12个月。
口服化疗药
马利兰及其他烷化剂、6-TG、羟基脲均可使部分PMF患者肿大的肝脏和脾脏缩小，改善盗汗、体重减轻等症状，升高血红蛋白和血小板数量，减低骨髓纤维含量。马利兰的起始剂量为（2～3）mg/d，口服，约隔3周调整一次剂量。羟基脲用量为（20～30）mg/kg，每周2～3次或1.5g，每天一次。近期，也有研究报道用小剂量马法兰（2.5mg，PO，3次/周）治疗PMF其有效率为67%，可显著改善脾脏肿大和贫血症状。
静脉化疗药
克拉曲滨（cladribine）0.1mg·kg-1·d-1，静脉持续滴注，连用7天，或5mg·m-2·d-1，静脉输注2h以上，连用5天，每月一个疗程，4个疗程可达最佳疗效。对脾脏肿大、血小板增高、WBC增高和贫血的有效率分别为55%、50%、55%和40%。
脾切除
临床手术指征:①疼痛性脾肿大；②需要大量输血或合并难治性溶血性贫血；③严重的血小板减少；④门脉静高压。手术禁忌证:①活动性肝炎；②严重肺及心血管病；③血小板计数较高者。因脾内梗阻所致的门静脉高压患者，应采用脾肾分流术，而不应采用脾腔分流术。切脾的死亡率为7%～15%，手术期并发症有出血、膈下血肿、膈下脓肿、胰尾受损、胰腺瘘、门静脉残端瘘等；晚期并发症有肝肿大、髓外造血性肿瘤等。
放射治疗
临床应用指征有：①严重的脾区疼痛（脾梗塞）；②显著的脾肿大而有切脾禁忌证；③由腹膜髓样化生所致的腹水；④局部严重骨骼疼痛；⑤髓外纤维造血性肿瘤。可取得明显缩脾效果的照射剂量为（～）cGy，分10～15次分次照射，局部照射（50～）cGy后即可使脾区疼痛明显缓解。
JAK2抑制剂
年11月和年8月，美国FDA和欧盟EMA分别批准芦可替尼用于治疗PMF患者。《英国PMF研究和诊治指南（）》推荐在以下情况首选芦可替尼：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的相关症状；③PMF导致的肝脏肿大和门脉高压。
针对治疗前血小板计数×/L的患者，推荐起始剂量为20mg，Bid；血小板计数（~）×/L的患者推荐起始剂量为15mg，Bid；血小板计数（50~）×/L的患者推荐起始剂量为5mg，Bid。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25mg，Bid。
治疗过程中血小板计数×/L应考虑减低剂量；血小板计数50×/L或中性粒细胞绝对值计数0.5×/L应停药。芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者，可加用促红细胞生成素或达那唑。停药应在7~10天内逐渐减停，应避免突然停药，停药过程中推荐加用泼尼松（20~30mg/d)。
总之，在过去的十年里，随着JAK2VF、CARL等基因突变的发现，MPN重新进入血液学家的研究视野，且越来越受重视。作为PMF治疗新药的JAK2抑制剂，不仅可显著改善相关症状，提高生存质量，并且在延长患者的总体生存上也提供了一种可能。
专家简介肖志坚，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，中国医学科学院血医院副所院长，国家教委内科（血液病）重点学科MDS诊疗中心主任，实验血液学国家重点实验室副主任，主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合征的发病机制和临床诊治新策略，“新世纪百千万人才工程”国家级人选，国务院“政府特贴专家”，获卫生部“有突出贡献的中青年专家”、“全国优秀科技工作者”等称号。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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